Bagaimana Sel Kanker 'Melawan' Kemoterapi Cisplatin

Para peneliti telah menunjukkan bahwa peningkatan ekspresi gen yang disebut SIRT1 dalam sel kanker memainkan peran penting dalam pengembangan perlawanan terhadap obat kemoterapi cisplatin. Gen SIRT1, yang mengatur proses seluler penting beberapa termasuk penggunaan nutrisi dan metabolisme, tampaknya memberikan kontribusi pada perkembangan resistensi cisplatin dengan mengurangi uptake dan penggunaan glukosa oleh sel dan dengan mengubah fungsi mitokondria mereka, yaitu seluler struktur yang menghasilkan sebagian besar energi dalam sel. Temuan ini, oleh para peneliti di National Cancer Institute (NCI), bagian dari Institut Kesehatan Nasional (NIH) , dan rekan, diterbitkan dalam 15, 2008, edisi September Molekuler Cancer Research.

Cisplatin, obat kemoterapi yang mengandung unsur logam platinum, banyak digunakan dalam pengobatan berbagai jenis kanker, termasuk kandung kemih, paru-paru, ovarium, dan kanker testis. Ini memperlambat atau menghentikan pertumbuhan sel kanker dengan mengikat DNA. Tumor yang muncul kembali setelah respon positif pada awalnya untuk pengobatan dengan cisplatin sering tahan untuk itu, artinya obat ini tidak efektif lagi. Mengetahui lebih lanjut tentang bagaimana sel menjadi resisten terhadap cisplatin akan memungkinkan para peneliti untuk merancang strategi untuk menghindari resistensi dan meningkatkan efektivitas obat ini antikanker penting.

Untuk mengetahui mekanisme yang berkontribusi terhadap cisplatin hambatan dalam sel-sel kanker, para peneliti yang dihasilkan sel-sel yang resisten terhadap obat dengan mengekspos mereka untuk cisplatin di laboratorium. Mereka menemukan bahwa ekspresi gen SIRT1 meningkat 3-5 kali lipat sebagai tingkat cisplatin meningkat, menghasilkan peningkatan tingkat perlawanan dalam sel. Di sisi lain, para peneliti menemukan bahwa tahan-sel kanker cisplatin menjadi lebih sensitif terhadap obat ketika tingkat SIRT1 ekspresi berkurang. Dengan penurunan tingkat SIRT1 ekspresi 04:57 lipat, sel-sel kanker menjadi sekitar dua kali lipat lebih sensitif terhadap cisplatin. "Tampaknya yang SIRT1 menyumbang 50 persen dari resistensi seluler untuk cisplatin, tetapi tidak memperhitungkan semua perlawanan , "kata Michael Gottesman, MD, dari NCI Center for Cancer Research, dan seorang penulis dari studi tersebut.

Banyak faktor yang berkontribusi terhadap cisplatin resistensi dan mungkin termasuk mekanisme yang membatasi pengambilan seluler dari obat, mekanisme diubah yang memungkinkan sel untuk memperbaiki kerusakan pada DNA mereka, dan mekanisme yang sel-sel membantu bertahan. "Penelitian ini adalah bagian dari upaya yang lebih besar oleh para ilmuwan untuk menentukan perubahan seluler penting yang menyebabkan sel kanker menjadi resisten terhadap obat kemoterapi," kata Gottesman. "Berbagai jenis mutasi genetik dapat terjadi selama perkembangan resistensi seluler terhadap obat antikanker,. Oleh karena itu langkah pertama adalah untuk menjelaskan gen yang berkontribusi terhadap perlawanan pada tumor ini."

Penelitian sebelumnya oleh tim dan lain-lain telah menunjukkan bahwa sel-tahan cisplatin tumbuh lebih lambat dan menunjukkan berkurangnya penyerapan zat tertentu, termasuk nutrisi seperti glukosa, dari sel-sel yang sensitif terhadap obat itu. Ini juga diketahui bahwa, sebagai strategi bertahan hidup , tumor mengubah metabolisme mereka ketika nutrisi yang langka. Dalam studi ini, para peneliti menemukan bahwa sel-sel kanker meningkatkan ekspresi mereka SIRT1 dan menjadi lebih tahan terhadap cisplatin perawatan sebagai tingkat glukosa di lingkungan mereka berkurang. Mereka juga menemukan bahwa penyerapan glukosa dalam sel tahan 4-5 kali lipat kurang dari dalam sel yang sensitif terhadap cisplatin. Konsumsi oksigen, indikator penggunaan glukosa dan produksi energi, turun sebesar 30 persen menjadi 60 persen dibandingkan dengan-sensitif sel cisplatin.

Karena menggunakan glukosa mitokondria dan oksigen untuk menghasilkan energi, tim menyelidiki fungsi mitokondria dalam sel tahan cisplatin. Mereka menemukan bahwa, sebagai perlawanan selular untuk cisplatin meningkat, potensi mitokondria untuk menghasilkan energi menurun, menunjukkan bahwa peran metabolisme mitokondria dalam sel tahan berbeda dari yang di dalam sel yang sensitif terhadap obat. Para peneliti juga menemukan bahwa mitokondria sel resisten yang lebih kecil dan struktur internal yang tidak teratur dibandingkan dengan mitokondria sel yang sensitif terhadap obat.

Gottesman dan rekan sedang mengembangkan alat molekuler untuk menentukan gen resistensi obat yang disajikan dalam kanker individu, dan, di masa depan, harapan untuk menggunakan informasi ini untuk memprediksi respons pasien terhadap terapi dan untuk merancang cara-cara baru untuk menghindari resistensi.

Selain NCI, peneliti dari Jantung, Paru, dan Darah Institut Nasional, bagian dari NIH, US Food and Drug Administration, dan Pusat Nasional nanosains dan Teknologi, Beijing, Republik Rakyat Cina, berpartisipasi dalam studi.


Dari NanoTechnology