Apa itu P-Glikoprotein?

P-glikoprotein (p-gp) yang ditemukan pertama kali pada tahun 1976. selain pada masalah resistensi Kemoterapi, akhir-akhir ini p-gp yang diekspresikan secara normal pada jaringan manusia digunakan sebagai penanda parameter Farmakokinetik dan Farmakodinamik. P-gp terdapat pada sistem organ yang mempengaruhi Absorpsi (intestine), distribusi menuju tempat aksi obat (sistem syaraf pusat dan leukosit), serta Eliminasi (hati dan ginjal). Selain itu, saat ini mulai dilakukan penelitian untuk memodulasi (inhibisi/induksi) ekspresi dari p-gp untuk berbagai tujuan salah satunya mengurangi kejadian resistensi kemoterapi.

Struktur dari p-glikoprotein terdiri atas 6 buah protein helix transmembran dan dua molekul tempat mengikat nukleotida (Nucleotid Binding Domain). kedua tempat ikatan pada protein transmembran mengandung banyak sekali asam amino yang bersifat hidrofob dan aromatis (senyawa yang mempunyai satu atau lebih cincin benzen) sehingga p-gp mampu mengakomodasi pengeluaran dari molekul substrat yang sangat banyak dan bervariasi jenisnya. Pada prokariot, P-gp bersifat influks sedangkan pada eukariot bersifat sebagai efluks sehingga berfungsi sebagai penjaga gerbang sel yang mengusir senyawa berbahaya bagi tubuh keluar dari sel.

Molekul substrat yang berada di dalam sel ataupun yang berada di membran sel dapat dikeluarkan oleh p-gp dengan mekanisme berikut. Molekul substrat (merah muda) masuk kedalam celah p glikoprotein (abu-abu) dan menempel pada asam amino (cyan) yang mempunyai kemampuan untuk berikatan dengan molekul yang bervariasi. Ketika ATP menempel pada Nukleotid Binding Domain, ATP tersebut akan dihidrolisis menjadi ADP + P sehingga menyebabkan perubahan konformasi dari p-gp sehingga membuka celah yang tadinya ditempeli molekul substrat. Akibatnya molekul substrat tersebut keluar dari p-gp dan kembali di lingkungan ekstrasel.

P-gp, Multi Drug Resistance (MDR) dan perkembangannya dalam praktek klinis 

Kemampuan P-gp dalam mengeluarkan berbagai molekul substrat (xenobiotik termasuk senyawa asing dan obat) dari dalam sel sangat tinggi, akibatnya hampir sebagian besar xenobiotik dikeluarkan dari sel termasuk obat. Hal ini dapat mengurangi konsentrasi intraseluler dari obat atau senyawa asing tersebut. Pada sel kanker, ekspresi dari p-gp ini berlebihan yang mengakibatkan konsentrasi intraseluler dari obat-obat kanker seperti vinblastin dan doxorubicin menurun sehingga efek sitotoksik terhadap sel kanker tidak dapat tercapai. Jika hal ini berlangsung terus menerus, maka terjadilah Resistensi Kemoterapi atau Multi Drug Resistance (MDR).

Berdasarkan luasnya spectrum dari substrat yang yang diekskresikan oleh p-gp dan distribusi p-gp di jaringan, modulasi terhadap aktivitas dan ekspresi p-gp dapat menghasilkan perubahan yang substansial dari substrat yang di disposisi oleh p-gp. Banyak komponen yang ditransport oleh p-gp dalam klinik. Beberapa interaksi antar obat-obat dengan mekanisme yang belum jelas sebelumnya, ternyata dapat dijelaskan dengan adanya P-gp ini.

Meskipun belum banyak diteliti, induksi terhadap P-gp pada jaringan yang normal (bukan kanker) juga memberikan manfaat klinis yang penting. Misalnya induksi P-gp diimplikasikan untuk mengurangi respon farmakodinamik dari morfin dan juga dapat dimanfaatkan dalam resistensi Human Immunodeficiancy virus (HIV) terhadap agen antiretroviral.

Daftar Pustaka 

C. J. Matheny, M. W. Lamb, K. L. R. Brouwer, G. M. Pollack, “Pharmacokinetic and Pharmacodynamic Implications of P-glycoprotein Modulation” Medscape, 2001 M. F. Rosenberg, R. Callaghan, S. Modok, C. F. Higgins, R. C. Ford, “Three-dimensional Structure of P-glycoprotein, The Transmembrane Regions Adopt An Asymmetric Configuration In The Nucleotide-Bound State.” The Journal of Biological Chemistry (2005) S.G. Aller, J. Yu, A. Ward, Y. Weng, S. Chittaboina, R. Zhuo, P.M. Harrell, Y.T. Trinh, Q. Zhang, I.L. Urbatsch, and G. Chang, "Structure of P-glycoprotein reveals a molecular basis for poly-specific drug binding," Science 323, 1718-1722 (2009). Sterz K, Möllmann L, Jacobs A, Baumert D, Wiese M. “Activators of P-glycoprotein: Structure-Activity Relationships and Investigation of their Mode of Action” Pubmed, (2009)

Read More

Apa Yang Dimaksud Dengan Apoptosis

Apoptosis (dari bahasa Yunani apo = "dari" dan ptosis = "jatuh") adalah mekanisme biologi yang merupakan salah satu jenis kematian sel terprogram. Apoptosis digunakan oleh organisme multisel untuk membuang sel yang sudah tidak diperlukan oleh tubuh.Apoptosis berbeda dengan nekrosis Apoptosis pada umumnya berlangsung seumur hidup dan bersifat menguntungkan bagi tubuh, sedangkan nekrosis adalah kematian sel yang disebabkan oleh kerusakan sel secara akut. Contoh nyata dari keuntungan apoptosis adalah pemisahan jari pada embrio. Apoptosis yang dialami oleh sel-sel yang terletak di antara jari menyebabkan masing-masing jari menjadi terpisah satu sama lain. Bila sel kehilangan kemampuan melakukan apoptosis maka sel tersebut dapat membelah secara tak terbatas dan akhirnya menjadi kanker.^[1]

Apoptosis memiliki ciri morfologis yang khas seperti blebbing membran plasma, pengerutan sel, kondensasi kromatin dan fragmentasi DNA,^[2] dan dimulai dengan enzim kaspase dari kelompok sisteina protease membentuk kompleks aktivasi protease multi sub-unit yang disebut apoptosom. Apoptosom disintesis di dalam sitoplasma setelah terjadi peningkatan permeabilitas membran mitokondria sisi luar dan pelepasan sitokrom c ke dalam sitoplasma,^[3] setelah terjadi interaksi antara membran ganda sardiolipin mitokondria dengan fosfolipid anionik yang memicu aktivitas peroksidase.^[4] Apoptosom merupakan kompleks protein yang terdiri dari sitokrom c, Apaf-1 dan prokaspase-9.^[5] Selain sitokrom c, mitokondria juga melepaskan protein apoptotik lain seperti apoptosis Inducing Factor, endonuclease G, Omi dan Smac/Diablo.

FUNGSI APOPTOSIS
Hubungan dengan kerusakan sel atau infeksi

Apoptosis dapat terjadi misalnya ketika sel mengalami kerusakan yang sudah tidak dapat diperbaiki lagi. Keputusan untuk melakukan apoptosis berasal dari sel itu sendiri, dari jaringan yang mengelilinginya, atau dari sel yang berasal dari sistem imun.

Bila sel kehilangan kemampuan untuk melakukan apoptosis (misalnya karena mutasi), atau bila inisiatif untuk melakukan apoptosis dihambat (oleh virus), sel yang rusak dapat terus membelah tanpa terbatas, yang akhirnya menjadi kanker Sebagai contoh, salah satu hal yang dilakukan oleh virus papilloma manusia (HPV) saat melakukan pembajakan sistem genetik sel adalah menggunakan gen E6 yang mendegradasi protein p53. Padahal protein p53 berperan sangat penting pada mekanisme apoptosis Oleh karena itu, infeksi HPV dapat berakibat pada tumbuhnya kanker serviks.

Sebagai respon stress atau kerusakan DNA

Kondisi yang mengakibatkan sel mengalami stress, misalnya kelaparan, atau kerusakan DNA akibat racun atau paparan terhadap ultraviolet atau radiasi (misalnya radiasi gamma atau sinar X), dapat menyebabkan sel memulai proses apoptosis.

Sebagai upaya menjaga kestabilan jumlah sel

Pada organisme dewasa, jumlah sel dalam suatu organ atau jaringan harus bersifat konstan pada range tertentu. Sel darah dan kulit, misalnya, selalu diperbarui dengan pembelahan diri sel-sel progenitornya, tetapi pembelahan diri tersebut harus dikompensasikan dengan kematian sel yang tua

Diperkirakan 50-70 milyar sel mati setiap harinya karena apoptosis pada manusia dewasa.Dalam satu tahun, jumlah pembelahan sel dan kematian yang terjadi pada tubuh seseorang mencapai kurang lebih sama dengan berat badan orang tersebut.

Keseimbangan (homeostasis) tercapai ketika kecepatan mitosis (pembelahan sel) pada jaringan disamai oleh kematian sel. Bila keseimbangan ini terganggu, salah satu dari hal berikut ini akan terjad;

• Bila kecepatan pembelahan sel lebih tinggi daripada kecepatan kematian sel, akan terbentuk tumor
• Bila kecepatan pembelahan sel lebih rendah daripada kecepatan kematian sel, akan terjadi penyakit karena kekurangan sel.

Kedua keadaan tersebut dapat bersifat fatal atau sangat merusak.

Sebagai bagian dari pertumbuhan

Kematian sel terprogram merupakan bagian penting pada perkembangan jaringan tumbuhan dan metazoa (organisme multisel). Sel yang mengalami apoptosis mengkerut dan inti selnya mengecil, sehingga sel tersebut dapat dengan mudah difagositosis. Proses fagositosis memungkinkan komponen-komponen sel yang tersisa digunakan kembali oleh makrofaga atau sel-sel yang berada di sekitarnya.

Regulasi sistem imun

Sel B dan sel T adalah pelaku utama pertahanan tubuh terhadap zat asing yang dapat menginfeksi tubuh, maupun terhadap sel-sel dari tubuh sendiri yang mengalami perubahan menjadi ganas.

Dalam melakukan tugasnya, sel B dan T harus memiliki kemampuan untuk membedakan antara "milik sendiri" (self) dari "milik asing" (non-self), dan antara antigen "sehat" dan "tidak sehat". (Antigen adalah bagian protein yang dapat berkomplemen secara tepat dengan reseptor unik yang dimiliki sel B dan T pada membran selnya).

"Sel T pembunuh" (killer T cells) menjadi aktif saat terpapar potongan-potongan protein yang tidak sempurna (misalnya karena mutasi), atau terpapar antigen asing karena adanya infeksi virus.Setelah sel T menjadi aktif, sel-sel tersebut bermigrasi keluar dari lymph node, menemukan dan mengenali sel-sel yang tidak sempurna atau terinfeksi, dan membuat sel-sel tersebut melakukan kematian sel terprogram.

PROSES APOPTOSIS
Secara morfologi
Sel yang mengalami apoptosis menunjukkan morfologi unik yang dapat dilihat menggunakan mikroskop:

1. Sel terlihat membulat. Hal itu terjadi karena struktur protein yang menyusun cytoskeleton mengalami pemotongan oleh peptidase yang dikenal sebagai caspase. Caspase diaktivasi oleh mekanisme sel itu sendiri.
2. Kromatin mengalami degradasi awal dan kondensasi.
3. Kromatin mengalami kondensasi lebih lanjut dan membentuk potongan-potongan padat pada membran inti.
4. Membran inti terbelah-belah dan DNA yang berada didalamnya terpotong-potong.
5. Lapisan dalam dari membran sel, yaitu lapisan lipid fosfatidilserina akan mencuat keluar dan dikenali oleh fagosit,^[6] dan kemudian sel mengalami fagositosis, atau
6. Sel pecah menjadi beberapa bagian yang disebut badan apoptosis, yang kemudian difagositosis.

UJI LABORATORIUM UNTUK APOPTOSIS

• Uji TUNEL. Uji ini menandai sel dengan DNA yang rusak. Uji ini tidak spesifik untuk apoptosis karena juga dapat menandai sel yang mengalami nekrosis.
• Uji Caspase
• Uji Annexin
• DNA laddering

Rujukan

1. Kimball J. 2009. Apoptosis [terhubung berkala] Diakses pada 8 Des 2009.
2. "Apoptosis: mechanisms and relevance in cancer". Faculty of Medicine, Laboratory of Experimental Hematology, Antwerp University Hospital, University of Antwerp; Vermeulen K, Van Bockstaele DR, Berneman ZN Diakses pada 8 Desember 2010.
3. "Portrait of a killer: the mitochondrial apoptosome emerges from the shadows.". Molecular Cell Biology Laboratory, Department of Genetics, Smurfit Institute; Hill MM, Adrain C, Martin SJ. Diakses pada 27 Juli 2010.
4. "Cardiolipin switch in mitochondria: shutting off the reduction of cytochrome c and turning on the peroxidase activity". Center for Free Radical and Antioxidant Health, Department of Environmental and Occupational Health, University of Pittsburgh; Basova LV, Kurnikov IV, Wang L, Ritov VB, Belikova NA, Vlasova II, Pacheco AA, Winnica DE, Peterson J, Bayir H, Waldeck DH, Kagan VEDiakses pada 14 November 2010.
5. "EVALUATING CYTOCHROME C DIFFUSION IN THE INTERMEMBRANE SPACES OF MITOCHONDRIA DURING CYTOCHROME C RELEASE". Department of Biochemistry and Molecular Biology, University College London; Kieran Gillick dan Martin Crompton. Diakses pada 14 November 2010.
6. "Immunobiology, chapter 10-12. Resolution of an infection is accompanied by the death of most of the effector cells and the generation of memory cells". Charles A. Janeway, et al. Diakses pada 21 Maret 2010.

Read More

Apa itu Health Informatics?

Informatika kedokteran atau Health Informatics adalah disiplin yang berkaitan erat dengan pemanfaatan komputer dan teknologi komunikasi di bidang kedokteran. Edward H. Shortliffe mendefinisikan informatika kedokteran sebagai berikut:

"Disiplin ilmu yang berkembang dengan cepat yang berurusan dengan penyimpanan, penarikan dan penggunaan data, informasi, serta pengetahuan biomedik secara optimal untuk tujuan pemecahan masalah dan pengambilan keputusan”. Pakar informatika kedokteran lainnya, Haux mengatakan dengan istilah "systematic processing of information in medicine".

Informatika kedokteran berhubungan dengan semua ilmu dasar dan terapan dalam kedokteran dan terkait sangat erat dengan teknologi informasi modern, yaitu komputer dan komunikasi. Posisinya di kedokteran berada di persilangan antara berbagai disiplin ilmu dasar dan terapan di kedokteran serta disiplin di luar kedokteran, seperti ilmu informasi, komputer, statistika, dan psikologi. Secara terapan, aplikasi informatika kedokteran meliputi rekam medis elektronik, sistem pendukung keputusan medis, sistem penarikan informasi kedokteran, hingga pemanfaatan internet dan intranet untuk sektor kesehatan, termasuk pengembangan sistem informasi klinis. Informatika kedokteran sebagai disiplin baru berkembang terutama karena kesadaran bahwa pengetahuan kedokteran tidak akan mampu terkelola (unmanageable) oleh metode berbasis kertas (paper-based methods).

Menurut Shortliffe, subdomain dalam informatika kedokteran (atau kesehatan) adalah sebagai berikut:

• Bioinformatika bekerja pada proses molekuler dan seluler. Riset dan aplikasi bioinformatika memfasilitasi upaya-upaya rekayasa genetik, penemuan vaksin, hingga ke riset besar tentang human genome project.
• Medical imaging (informatika pencitraan) mengkaji aspek pengolahan data dan informasi digital pada level jaringan dan organ. Kemajuan pada sistem informasi radiologis, PACS (picture archiving communication systems), sistem pendeteksi biosignal adalah beberapa contoh terapannya.
• Informatika klinis, yang menerapkan pada level individu (pasien), mengkaji mengenai berbagai inovasi teknologi informasi untuk mendukung pelayanan pasien, komunikasi dokter pasien, serta mempermudah dokter dalam mengumpulkan hingga mengolah data individu.
• Informatika kesehatan masyarakat yang berfokus kepada populasi untuk mendukung pelayanan, pendidikan dan pembelajaran kesehatan masyarakat.

Para ahli informatika kedokteran memiliki organisasi yang menghimpun tokoh, peneliti, organisasi (baik akademik, pendidikan, penelitian maupun pelayanan) serta industri yang memiliki aktivitas dalam informatika kedokteran yaitu International Medical Informatics Association (IMIA). Organisasi ini memiliki beberapa workgroup maupun special interest group yang masing-masing memiliki bidang kajian informatika kedokteran yang berbeda-beda seperti aspek pendidikan, standar, informatika kedokteran untuk negara berkembang dan lain sebagainya. Organisasi ini juga memiliki organisasi berdasarkan region, misalnya untuk Asia Pasifik terdapat Asia Pacific Medical Informatics Association (APAMI). Setiap tiga tahun sekali, IMIA mengadakan pertemuan kongres yang dikenal dengan tajuk MEDINFO. Pada tahun 2007 MEDINFO akan dilaksanakan di Brisbane.

Informatika Kesehatan merupakan ilmu yang mengkaji penggunaan Teknologi Informatika dalam menyelesaikan masalah kesehatan. pendekatan Kesehatan merupakan pendekatan yang sangat berbeda dengan kedokteran. Kita kenal dalam kesehatan beberapa pendekatan, antara lain:

• Promotif
• preventif,
• Kuratif dan
• Rehabilitatif.

Kesehatan merupakan pendekatan preventif dan promotif. Oleh karenanya dalam kajian ilmu terjadi pemisahan dari kedokteran. Berkembang kemudian Kesehatan masyarakat. Pada Informatika Kesehatan terdapat hal yang prinsip yang sangat berbeda dengan Informatika Kedokteran. Pada Informatika Kesehatan beberapa penelusuran masalah akan berawal dari eviden base. Karena itu cakupan informatika kesehatan merupakan cakupan massal bukan individu. 

Indikator-indikator kesehatan tidak terbentuk secara individu tetapi merupakan komulatif dari massa/public. pada informatika kesehatan tidak dilakukan intervensi secara personal tetapi secara public. Pada informatika Kesehatan tidak berbasis kuratif dan rehabilitatif tetapi menekankan pendekatan promotif dan preventif. Teknologi pada Informatika Kesehatan digunakan untuk melakukan intervensi secara publik dengan cakupan yang luas. 

Tahun 1995 Fakultas Kesehatan Masyarakat Universitas Indonesia melalui Departemen Biostatistik memulai mengkaji Informatika Kesehatan dengan membuka peminatan Informatika Kesehatan, hingga sekarang (2007) telah ada alumni yang berkiprah dalam berbagai bidang.


Lebih detil lihat juga What is Health Informatics? dan International Medical Informatics Association

Read More