Header Ads

LightBlog

Apa itu P-Glikoprotein?

P-glikoprotein (p-gp) yang ditemukan pertama kali pada tahun 1976. selain pada masalah resistensi Kemoterapi, akhir-akhir ini p-gp yang diekspresikan secara normal pada jaringan manusia digunakan sebagai penanda parameter Farmakokinetik dan Farmakodinamik. P-gp terdapat pada sistem organ yang mempengaruhi Absorpsi (intestine), distribusi menuju tempat aksi obat (sistem syaraf pusat dan leukosit), serta Eliminasi (hati dan ginjal). Selain itu, saat ini mulai dilakukan penelitian untuk memodulasi (inhibisi/induksi) ekspresi dari p-gp untuk berbagai tujuan salah satunya mengurangi kejadian resistensi kemoterapi.

Struktur dari p-glikoprotein terdiri atas 6 buah protein helix transmembran dan dua molekul tempat mengikat nukleotida (Nucleotid Binding Domain). kedua tempat ikatan pada protein transmembran mengandung banyak sekali asam amino yang bersifat hidrofob dan aromatis (senyawa yang mempunyai satu atau lebih cincin benzen) sehingga p-gp mampu mengakomodasi pengeluaran dari molekul substrat yang sangat banyak dan bervariasi jenisnya. Pada prokariot, P-gp bersifat influks sedangkan pada eukariot bersifat sebagai efluks sehingga berfungsi sebagai penjaga gerbang sel yang mengusir senyawa berbahaya bagi tubuh keluar dari sel.

Molekul substrat yang berada di dalam sel ataupun yang berada di membran sel dapat dikeluarkan oleh p-gp dengan mekanisme berikut. Molekul substrat (merah muda) masuk kedalam celah p glikoprotein (abu-abu) dan menempel pada asam amino (cyan) yang mempunyai kemampuan untuk berikatan dengan molekul yang bervariasi. Ketika ATP menempel pada Nukleotid Binding Domain, ATP tersebut akan dihidrolisis menjadi ADP + P sehingga menyebabkan perubahan konformasi dari p-gp sehingga membuka celah yang tadinya ditempeli molekul substrat. Akibatnya molekul substrat tersebut keluar dari p-gp dan kembali di lingkungan ekstrasel.

P-gp, Multi Drug Resistance (MDR) dan perkembangannya dalam praktek klinis
Kemampuan P-gp dalam mengeluarkan berbagai molekul substrat (xenobiotik termasuk senyawa asing dan obat) dari dalam sel sangat tinggi, akibatnya hampir sebagian besar xenobiotik dikeluarkan dari sel termasuk obat. Hal ini dapat mengurangi konsentrasi intraseluler dari obat atau senyawa asing tersebut. Pada sel kanker, ekspresi dari p-gp ini berlebihan yang mengakibatkan konsentrasi intraseluler dari obat-obat kanker seperti vinblastin dan doxorubicin menurun sehingga efek sitotoksik terhadap sel kanker tidak dapat tercapai. Jika hal ini berlangsung terus menerus, maka terjadilah Resistensi Kemoterapi atau Multi Drug Resistance (MDR).

Berdasarkan luasnya spectrum dari substrat yang yang diekskresikan oleh p-gp dan distribusi p-gp di jaringan, modulasi terhadap aktivitas dan ekspresi p-gp dapat menghasilkan perubahan yang substansial dari substrat yang di disposisi oleh p-gp. Banyak komponen yang ditransport oleh p-gp dalam klinik. Beberapa interaksi antar obat-obat dengan mekanisme yang belum jelas sebelumnya, ternyata dapat dijelaskan dengan adanya P-gp ini.
Meskipun belum banyak diteliti, induksi terhadap P-gp pada jaringan yang normal (bukan kanker) juga memberikan manfaat klinis yang penting. Misalnya induksi P-gp diimplikasikan untuk mengurangi respon farmakodinamik dari morfin dan juga dapat dimanfaatkan dalam resistensi Human Immunodeficiancy virus (HIV) terhadap agen antiretroviral.

Daftar Pustaka
C. J. Matheny, M. W. Lamb, K. L. R. Brouwer, G. M. Pollack, “Pharmacokinetic and Pharmacodynamic Implications of P-glycoprotein Modulation” Medscape, 2001 M. F. Rosenberg, R. Callaghan, S. Modok, C. F. Higgins, R. C. Ford, “Three-dimensional Structure of P-glycoprotein, The Transmembrane Regions Adopt An Asymmetric Configuration In The Nucleotide-Bound State.” The Journal of Biological Chemistry (2005) S.G. Aller, J. Yu, A. Ward, Y. Weng, S. Chittaboina, R. Zhuo, P.M. Harrell, Y.T. Trinh, Q. Zhang, I.L. Urbatsch, and G. Chang, "Structure of P-glycoprotein reveals a molecular basis for poly-specific drug binding," Science 323, 1718-1722 (2009). Sterz K, Möllmann L, Jacobs A, Baumert D, Wiese M. “Activators of P-glycoprotein: Structure-Activity Relationships and Investigation of their Mode of Action” Pubmed, (2009)

No comments